Documenti relativi al corso di citologia 2005
Osservazioni retrospettive di endocrinologia
L'articolo seguente porta la firma dell'illustre professor Alfredo
Buonaccorsi. Quei tanti che hanno avuto la fortuna di averlo come docente,
alla Facoltà di Medicina Veterinaria dell'Università di Pisa, ne
conservano un ricordo pieno di stima, simpatia ed affetto.
Terminata la funzione "ufficiale" di docente universitario in discipline
mediche, è il momento di rileggere quello che è rimasto di inedito
della propria attività e che può avere interesse per la formazione
continua del libero professionista perché argomento non dato per scontato.
È lo scopo di questa breve nota che mi è stata suggerita dall'essermi
imbattuto, rivedendo la mia casistica clinica di endocrinologia, in due sindromi
poliendocrine osservate, la prima, contemporaneamente alla segnalazione
in casistiche personali sull'argomento da parte di Autori americani, l'altra,
in tempi recenti, ed apparentemente ignorata, almeno per le mie conoscenze bibliografiche,
da chi s'interessa di endocrinologia clinica.
La prima è l'associazione IPOTIROIDISMO PRIMARIO - DIABETE MELLITO
INSULINO - DIPENDENTE, la seconda IPOTIROIDISMO PRIMARIO - ANESTRO
PERSISTENTE.
La sindrome, che coinvolge tiroide e pancreas endocrino, oggi sappiamo che
ha patogenesi immunomediata (Feldman, Nelson),ugualmente può averla
l'altra tiroide-ovaio (anestro persistente) secondo quanto segnalato in patologia
ovarica della cagna (Johnston SD) e nella donna (serie M). Del resto
nell'un caso e nell'altro le specifiche tecniche d'immunopatologia, che sarebbero
decisive per la diagnosi, sono proibitive con i mezzi attualmente a disposizione
della medicina veterinaria italiana e del resto di tutta la Medicina Veterinaria
senza distinzione di nazionalità che ha di già serie difficoltà
tecniche nel dosaggio degli ormoni (momento e numero dei prelievi ematici per
ritmi circadiani poco noti, metodologie di dosaggio radioimmunologiche oppure
immunoenzimatiche, attendibilità dei test aspecifici, ecc.).
Avverto che i valori ematochimici ed ormonali alterati che riportiamo, sono
tali in riferimento a quelli che sono considerati nella norma dai laboratori che
hanno effettuato le analisi. Infatti, come si sa, essi oscillano da laboratorio
a laboratorio, a seconda delle metodiche, delle tecniche e dell'esperienza dell'operatore,
tenendo presente che l'attendibilità dei risultati aumenta, ad esempio
per gli ormoni, se si utilizzano metodi di dosaggio in tre repliche per ciascun
campione e che i valori ottenuti in RIA possono essere inferiori o superiori ai
reali in presenza di anticorpi antiormone (soprattutto per T4 e per T3).
CASO I: IPOTIROIDISMO PRIMARIO E DIABETE MELLITO INSULINO DIPENDENTE:
CANE FEMMINA BASSOTTO 6 ANNI
La diagnosi di ipotiroidismo primario non ha presentato difficoltà:razza
predisposta, età, incremento ponderale, alopecia simmetrica, iperpigmentazione
della cute, pelle sottile e fragile, intolleranza all'esercizio fisico, bradicardia,
temperatura corporea sub-normale, estri irregolari. La patologia clinica ha evidenziato
anemia normocitica normocromica non rigenerativa (indice eritrocitario = 2), ipercolesterolemia
a digiuno (380 mg/dl), innalzamento degli enzimi ALT (120 U/L), AST(80 U/L) e
AP (250 U/L) nel siero, tassi ematici ridotti di tiroxina totale (T4: 0,5 microgrammi/dl.
Metodo ELISA specifico) e di triiodotironina totale (T3: 0,6 nanogrammi/ml. Metodo
ELISA specifico) ,aumento del TSH (9 nanogrammi/dl. metodo RIA per l'uomo. Con
metodo omologo basato sul sistema del doppio anticorpo, i valori medi del TSH
segnalati in cani eutiroidei sono di 7 ± 0,9 nanogrammi/ml, gli estremi
sono compresi tra 2,9 e 7,9 nanogrammi/ml).
Lo studio diagnostico è stato completato dall'esame istologico di campioni
prelevati dalle tiroidi mediante agoaspirazione, che ha indicato la presenza di
TIROIDITE LINFOCITARIA. Questa si manifesta con ipotiroidismo quando è
interessato più del 70% del parenchima ghiandolare. La TIROIDITE LINFOCITARIA
ha patogenesi autoimmune e l'evento iniziale responsabile della comparsa dell'autoimmunità
tiroidea è sconosciuto: il processo flogistico potrebbe essere avviato
da una lesione delle strutture ghiandolari cui succede liberazione ed esposizione
di antigeni al sistema immunitario oppure la reazione autoimmune è scatenata
dall'espressione aberrante di antigeni al sistema maggiore di istocompatibilità
e mantenuta dalle citochine prodotte dai linfociti dell'infiltrato ghiandolare?
È assodato che essa ha predisposizione genetica ed ereditarietà
di tipo poligenico. Non è eccezionale la presenza di anticorpi, diretti
contro il recettore del TSH, che bloccano l'effetto biologico della tireotropina
sulla cellula tiroidea e provocano atrofia della porzione indenne della ghiandola.
La diagnosi ha comportato una prognosi riservata per la natura immunomediata del
danno tiroideo impossibile ad essere corretto con i cortisonici a causa degli
effetti collaterali tanto maggiori nelle patologie croniche sensibili agli steroidi
oppure con altri immunosoppressori selettivi o non (azatioprina, ciclofosfamide,
ciclosporina) che deprimerebbero ancora più il già debole sistema
immunitario (inibizione delle funzioni delle cellule T dell'ipotiroideo.
La terapia sostitutiva dell'ipotiroidismo è iniziata con levotiroxina sodica
(EUTIROX 50 o 100, cpr 50 e 100 microgrammi) alla dose di 4 microgrammi/kg p.c.
ogni 12 ore, aumentata a 8 microgrammi/kg p.c., sempre 2 volte al dì, dopo
4 settimane allorché il controllo del T4 e T3 ematici a 4 e 6 ore dalla
somministrazione del farmaco, mostrava valori ancora inferiori ai minimi fisiologici
che sono stati raggiunti dopo 6 giorni dalla nuova posologia.
Alla levotiroxina è stato associato un trattamento epatoprotettivo lipotropico
con fosfatidilcolina (ESSENTIALE FORTE cps: 2/die) per contenere la steatosi epatica
(enzimi epatici elevati) e antianemico con eritropoietina (è ridotto il
suo tasso plasmatico nell'ipotiroidismo) alla dose di 40 unità/kg p.c.
2 volte alla settimana per tre settimane (EPOXITIN fl 2000 UI), acido folico e
ferro (FERRO-GRAD FOLIC cpr: 1/2 cpr die). Dopo 4 mesi di trattamento, quando
da tempo si erano normalizzati lo stato del sensorio ,l'attività fisica,
il quadro ematologico, la lipemia e la funzione ovarica, l'alopecia e l'iperpigmentazione
della cute erano avviate alla risoluzione, sono comparsi polifagia, poliuria e
dimagramento progressivo. I test della medicina di laboratorio hanno messo in
risalto iperglicemia a digiuno (210 mg/dl), ritorno all'ipercolesterolemia (320
mg/dl), aumento della trigliceridemia (180 mg/dl), glicosuria, proteinuria modesta,
assenza di chetonuria.
DUBBIO CLINICO: DIABETE MELLITO DA INSULINO RESISTENZA PER IPOTIROIDISMO O IDDM
DI UNA SINDROME POLIENDOCRINA IMMUNOINDOTTA ?
Il quesito è stato risolto ricorrendo al dosaggio dell'insulina plasmatica,in
giorni diversi e sempre dopo 24 ore di digiuno, che si è presentata ogni
volta sempre al di sotto della norma (3 microunità/ml. metodo RIA per l'uomo
attendibile nel cane: normale 5-20 microunità/ml). La responsabilità
dell'ipotiroidismo del resto non poteva essere esclusa del tutto perché
l'insufficienza tiroidea poteva non essere ancora completamente controllata dalla
terapia sostitutiva.
L'IDDM ha avuto probabilmente una patogenesi immunomediata analoga a quella della
tiroidite linfocitaria della paziente: predisposizione genetica, autoantigeni
(formazione di autoanticorpi verso complessi molecolari delle insule di Langherans,
contro cellule pancreatiche insulari, autoanticorpi anti-insulina), alterazione
dei parametri immunitari cellulari (squilibrio del rapporto linfociti T helper
- T suppressor, aumento delle cellule 'Killer', ridotta sintesi di IL-2), contributo
di fattori precipitanti e scatenanti la sensibilizzazione del sistema immunitario
a produrre autoanticorpi specifici come nell'uomo?
A questo punto, oltre ad essere grave la prognosi delle disendocrinie, di fronte
alla decisione della proprietaria di proseguire la cura si è posto il problema
della terapia insulinica, dal momento che l'ipotiroidismo aumenta l'intolleranza
ai carboidrati, probabilmente per un difetto nel trasporto del glucosio attraverso
le membrane cellulari e di utilizzo da parte delle cellule. Abbiamo deciso quindi
di migliorare l'effetto tiroide, aumentando la dose della levotiroxina sodica
a 10 microgrammi/kg p.c. 2 volte/die, controllando che il valore del T4 non superasse
i 7,5 microgrammi/dl preludio della tireotossicosi, e di iniziare la somministrazione
di un'insulina intermedia (insulina NPH umana: Protophane HM) alla dose di 0,5
UI/kg p.c. sc/die per 3 gg. La glicemia è stata monitorata durante i 3
giorni (dosaggi dopo 1, 2, 8, 12 e 24 ore dall'inoculo) e la dose appropriata
dell'ormone è apparsa di 3 UI/kg p.c./die che riusciva a mantenere la glicemia
al di sotto di 2 gr/l per tutta la durata della sua attività. Alla cura
medica è stata associata un'alimentazione ricca di fibra per abbassare
la lipemia (formula r/d Hill's Prescription Diets cani) e più tardi la
somministrazione di acarbosio/os (inibitore dell'alfaglicosidasi che idrolizza
i polisaccaridi trasformandoli in zuccheri semplici per cui rallenta l'assorbimento
intestinale di questi e riduce le escursioni glicemiche postprandiali) subito
prima dei pasti (50 mg 2 volte/die: Glucobay cpr 100 mg).
Dieta e acarbosio hanno permesso di ridurre del 40% la dose di insulina dopo la
terza settimana e ancora prima era diminuita a 5 microgrammi/kg p.c. 1 volta/die
quella della levotiroxina sodica perché T4 e T3 ematici persistevano nella
norma.
Come si è concluso il caso? Nel modo non previsto per le patologie in
atto e cioè con la morte a tre mesi dall'insorgere dell'IDDM e dovuta ad
avvelenamento da metaldeide curato tardivamente.
CASO 2: IPOTIROIDISMO PRIMARIO E ANESTRO PERSISTENTE
CAGNA MALTESE DI 5 ANNI DI ETA'
La diagnosi di ipotiroidismo primario è stata una diagnosi differenziale
nei confronti dell'ipercorticosurrenalismo (Cushing) nonostante mancassero di
questo dati anamnestici e clinici importanti quali la polidpsia - poliuria, la
polifagia, l'ingrandimento addominale, fosse generalizzata la perdita di pelo
senza risparmiare testa ed estremità, fosse molto contenuto l'aumento ematico
degli enzimi ALT e AP, del colesterolo, fosse nella norma la glicemia a digiuno,
mancasse la riduzione dell'urea e del potassio sierici.
È stato necessario prendere in esame la possibilità di un cushing
anche perché questa era l'ipotesi avanzata dal veterinario curante, la
razza del cane era una di quelle predisposte, non sempre tutti gli ipercorticosurrenalici
manifestano gli stessi sintomi, questi possono essere incompleti e inoltre ci
sono casi pauci o monosintomatici oppure atipici di difficile diagnosi differenziale
soprattutto nella sindrome di Cushing (ipercorticosurrenalismo primario)
più che nella malattia di Cushing (ipercorticosurrenalismo secondario
o anteipofisario).
L'esclusione del Cushing è avvenuta mediante test endocrini quali il dosaggio
del cortisolo ematico al mattino (ore 8.00) (4 microgrammi/dl. Metodo RIA ), la
stimolazione con ACTH (Synacthen f 0,25 mg: f im. Controllo della cortisolemia
all'ora 0, ore 8, uno dopo un'ora dalla somministrazione. Risultato: 3 microgrammi/dl
prima e 10 microgrammi/dl post-stimolazione. La risposta è sicuramente
patologica se cortisolo oltre 20 microgrammi/dl), la misurazione del rapporto
cortisolo-creatinina urinaria (C:C, 36 nel nostro caso, è normale fino
a 40). Sono invece risultati patologici i test della funzione tiroidea che hanno
rivelato T4 e T3 totali inferiori alla norma (rispettivamente 0,5 microgrammi/dl
e 0,7 nanogrammi/ml) e TSH innalzato (10 nanogrammi). L'aumento di questo escludeva
di per sé il Cushing nel quale diminuiscono le tropine per effetto del
cortisone. L'esame istologico dell'agoaspirato tiroideo ha rivelato la presenza
di tiroidite linfocitaria di presumibile patogenesi autoimmunitaria.
Iniziava la terapia tiroidea sostitutiva con 2 microgrammi/kg di levotiroxina
sodica ogni 12 ore, aumentata a 8 microgrammi/kg p.c. 2 volte/die quindi a 10
microgrammi/kg p.c./die dopo tre controlli, distanziati di una settimana l'uno
dall'altro, del T4 e del T3 ematici a 4 e 6 ore dalla somministrazione del farmaco.
Questa dose si è dimostrata ottimale per mantenere normali i tassi sierici
di T4 e T3.
All'inizio abbiamo interpretato l'assenza dell'estro come effetto dell'ipogonadismo
secondario alla disendocrinia tiroidea e abbiamo ritenuto l'alopecia "sensibile
agli estrogeni" come nella femmina castrata poiché era iniziata dalla
regione perianale per estendersi successivamente a cosce, fianchi, addome, torace,
zone retroauricolari e divenire in seguito generalizzata. Alla levotiroxina di
conseguenza è stata associata una sostanza ad azione estrogenica (estriolo,
Ovestin cpr. I mg: 0,1 mg/kg p.c. ogni 2 giorni per un mese come primo ciclo terapeutico).
La caduta del pelo, a detta del proprietario, si era intensificata ma questo non
era imputabile all'estriolo perché è un effetto che si osserva di
frequente all'inizio della cura con levotiroxina e possono occorrere anche più
di tre mesi di terapia sostitutiva per rilevare il miglioramento delle affezioni
dermatologiche.
La preoccupazione del proprietario ci ha spinto a riprendere e approfondire l'anamnesi
sull'anestro così siamo riusciti ad appurare ,non senza fatica, che effettivamente
si trattava di anestro e che esso durava da almeno due anni, mentre in precedenza
l'attività ciclica ovarica era stata normale come frequenza, manifestazioni
e non erano mancati episodi di pseudogravidanza clinica.
L'arresto della funzione ovarica era comparsa quindi notevolmente prima dei sintomi
dell'ipotiroidismo che nella tiroidite linfocitaria si rendono evidenti, lo ripetiamo,
quando è coinvolto più del 70% del parenchima e il decorso non è
mai protratto.
Quanto è stato chiarito dal supplemento anamnestico ci ha dissuaso dal
ritenere l'anestro tiroide dipendente (la tiroxina è indispensabile alla
sintesi e alla liberazione delle gonadotropine FSH e LH) per cui ci siamo orientati
verso una patologia intragenitale. È stato interrotto il trattamento con
estriolo e 10 giorni dopo è stato dosato il tasso plasmatico delle gonadotropine
FSH e LH che è apparso sopra la norma (FSH 1200 nanogrammi/ml, normale
nelle cagne intere 98 ± 49 nanogrammi/ml; LH 42,8 nanogrammi/ml, normale
nelle cagne intere 1,2 nanogrammi/ml. Metodo RIA per l'uomo). Il rapporto è
tanto più significativo se teniamo presente l'incidenza negativa operata
sulla sintesi delle gonadotropine dall'insufficienza tiroidea e che i valori riscontrati
sono quelli che si rinvengono nelle femmine sterilizzate.
Quale era la causa di tale comportamento? La soluzione del quesito poteva venire
soltanto dalla laparatomia e dalla laparoscopia ovarica che avrebbero permesso
l'osservazione delle ovaie e un prelievo bioptico, intervento invece che il proprietario
non ha consentito. Non è restato quindi che avanzare le ipotesi di un'ovarite
autoimmune, che nel tempo provoca distruzione completa e connettivizzazione del
parenchima, oppure di sindrome dell'ovaio resistente. La presenza della tiroidite
linfocitaria ci ha convinto ad optare per la prima ipotesi e non è contraddittoria
la differenza temporale nell'apparire della sintomatologia.
Come si cura l'ovarite autoimmune?
Mancano esperienze in Medicina veterinaria, nella donna la terapia è soppressiva
con estro-progestinici (una pillola contraccettiva) per almeno sei mesi e in non
pochi casi riprende la funzione ciclica altrimenti il trattamento è estrogenico
sostitutivo (Serio M). Non abbiamo avuto la possibilità di tentare nessun
altra cura alternativa a quella iniziata e poi interrotta per approfondire la
diagnosi, perché sono spariti proprietario e... paziente.
Mi scuso per la forma forse troppo scolastica della descrizione dei 2 casi
ma mi preme richiamare l'attenzione sulla combinazione, fortunatamente rara, di
endocrinopatie immuni, che si manifestano con l'aspetto clinico di sindromi poliendocrine.
Esse, mi ripeto, hanno predisposizione genetica dal momento che, se la medicina
comparata è attendibile, nell'uomo le stesse patologie hanno come presupposto
l'alterazione del sistema d'istocompatibilità maggiore nella classe II
(DR) dei geni codificati MHC, ossia in altri termini la reazione autoimmune sarebbe
l'espressione aberrante di antigeni HLA di classe II, sulla superficie follicolare
della tiroide e/o dell'ovaio. Gli antigeni di questa classe hanno difatti un ruolo
fondamentale nel controllo delle risposte verso determinati antigeni (Teodori
e Gentilini). Resta insoluto per ora il quesito se queste patologie sono
sempre idiopatiche o anche secondarie. Tra le cause di queste potrebbero essere
annoverati agenti iatrogeni (vaccini, farmaci), infettivi (particolare attenzione,
secondo noi, va rivolta alle infezioni da Ehrlichia canis e/o Leishmania
infantum pregresse) e allergeni (alimentari? È nota l'importanza del
tratto intestinale, soprattutto nel colon, nella modulazione della risposta immunitaria
umorale e cellulo-mediata).
DATI BIBLIOGRAFICI UTILI:
- Ettinger SJ, Feldman EC. Trattato di Clinica Medica Veterinaria Malattie del
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